最近,剪接體可是著實(shí)火了一把。

這其中不得不提的就是施一公院士。

施一公何許人也，相信也不用多做介紹。中國科學(xué)院院士、清華大學(xué)副校長、生命科學(xué)院院長、杰出的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，更是一位有情懷有理想有態(tài)度的大師級學(xué)者。

2017年9月9日，施一公教授榮獲“未來科學(xué)大獎-生命科學(xué)獎”，獲獎評語中寫道，該獎項旨在“表彰他在解析真核信使RNA剪接體這一關(guān)鍵復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，揭示活性部位及分子層面機(jī)理的重大貢獻(xiàn)”，可謂實(shí)至名歸！

10月28-29日，2017未來科學(xué)大獎頒獎典禮暨未來論壇年會在京舉行，施一公教授就此次獲獎發(fā)表主題演講，表示“目前人類35%的遺傳疾病或由RNA選擇性剪接導(dǎo)致，比如視網(wǎng)膜色素變性、脊髓性肌肉萎縮癥等”，并稱“這項研究成果的意義很可能超過了我過去25年科研生涯中所有研究成果的總和”。至此，RNA可變剪接成為研究者們視線的焦點(diǎn)，在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域以及生物行業(yè)內(nèi)引起了廣泛的關(guān)注和探討。

正如施一公院士在演講中所說，“因?yàn)榧艚舆^程如此之復(fù)雜,你需要七個不同的剪接體,準(zhǔn)確的識別內(nèi)含子,把外顯子拼在一起,這個過程很容易出錯。以至于目前為止我們認(rèn)為人類已知的遺傳疾病里,大約35%來自于剪接遺傳”，RNA的準(zhǔn)確剪接是一個非常復(fù)雜而困難的過程，這個過程一旦出錯就很有可能會導(dǎo)致非常嚴(yán)重的遺傳疾病，因此對可變剪接的研究對于相關(guān)疾病的而治療和藥物研發(fā)均有重大意義?？上彩悄壳耙延嗅槍艚芋w的藥物被美國食品藥品檢驗(yàn)局批準(zhǔn)上市，雖然價格昂貴，但用在病人身上非常有效。對可變剪接的進(jìn)一步研究有望降低醫(yī)療成本，真正造福人類社會。

（施一公院士演講全文鏈接http://tech.sina.com.cn/2017-10-29/doc-ifynhhay8118096.shtml）

可變剪接是什么？

在高等真核生物中，基因大都以內(nèi)含子-外顯子交替的形式存在，當(dāng)其被轉(zhuǎn)錄成pre-mRNA后，通過外顯子的不同組合方式，可以產(chǎn)生一系列不同的轉(zhuǎn)錄本，最終使得生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組呈現(xiàn)多樣性。在這個過程中，可變剪接起著關(guān)鍵的作用。在人類中，絕大多數(shù)具有蛋白編碼能力的基因都能受到可變剪接的調(diào)控，最終產(chǎn)生多種不同功能的蛋白亞型。而異常的可變剪接也廣泛涉及到了多種疾病，例如癌癥等。因此，探索可變剪接事件對于進(jìn)一步理解生物體內(nèi)不同轉(zhuǎn)錄本的功能是至關(guān)重要的。

橫空出世---烈冰開創(chuàng)高驗(yàn)證率可變剪接算法ASD

數(shù)據(jù)分析起家的烈冰很早便開始關(guān)注可變剪接，早在2014年即自主研發(fā)了選擇性剪接分析軟件（ASD，Alternative Splicing Detector，網(wǎng)址：http://www.nimdoo.com/asd/ASD.html），協(xié)助中科院營養(yǎng)所馮英組對雞細(xì)胞系的高通量測序數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息分析，首次揭示了選擇性剪接蛋白SRSF10在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)的靶底物以及其調(diào)控mRNA選擇性剪接的機(jī)制，相關(guān)文章發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research（IF=10.162）[1]。之后，馮老師課題組在可變剪接領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，連續(xù)發(fā)表數(shù)篇高質(zhì)量文章[2-7]。

嶄露頭角---ASD助力多項學(xué)術(shù)研究

該算法發(fā)布后即被大量文獻(xiàn)引用，其中不乏Nature Communications、PloS Genetics 等高分期刊[8-17]。

2017年1月27日，一篇題為“BCAS2 is involved in alternative mRNA splicing in spermatogonia and the transition to meiosis”的文章在線發(fā)表于Nature Communications（IF=12.124），研究團(tuán)隊為中國科學(xué)院動物研究所干細(xì)胞與生殖國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李磊研究員課題組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BCAS2作為可變剪接調(diào)節(jié)因子，參與精原干細(xì)胞中前體RNA的正確剪接和減數(shù)分裂正常啟動，ASD算法在該工作中被應(yīng)用于可變剪接的檢測和分析[8]。該研究首次揭示了可變剪接在精子發(fā)生過程中調(diào)控減數(shù)分裂啟動這一重要事件，為哺乳動物減數(shù)分裂啟動研究提供了新的思路，并為可變剪接生理功能研究提供了重要理論依據(jù)。

僅用于動物研究？NO!植物領(lǐng)域依舊所向披靡！

3月8日，PLoS Genetics雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所方玉達(dá)研究組題為“Depletion of Arabidopsis SC35 and SC35-like serine/arginine-rich proteins affects the transcription and splicing of a subset of genes”的研究論文，文章借助ASD算法對差異可變剪接進(jìn)行檢測和分析，研究結(jié)果揭示擬南芥核小斑中SC35及其類似蛋白（SCL蛋白）可調(diào)控部分基因的轉(zhuǎn)錄和剪接，從而影響植物生長發(fā)育的分子生物學(xué)機(jī)制[9]。

5月份，來自西北農(nóng)林科技大學(xué)的李海峰老師團(tuán)隊和烈冰生信團(tuán)隊合作，以模式植物二穗短柄草為材料，采用目前速度最快的NGS測序平臺Ion Proton，進(jìn)行深度轉(zhuǎn)錄組測序，深入系統(tǒng)全面進(jìn)行高溫脅迫相關(guān)差異基因、差異轉(zhuǎn)錄因子、差異可變剪接等項目的分析[10]。其中，ASD再次為植物領(lǐng)域RNA-seq數(shù)據(jù)深入分析提供強(qiáng)有力的支持。該文章的發(fā)表也用事實(shí)證明了ASD算法的多平臺兼容性，不管是Illumina平臺，還是Ion Proton平臺，ASD都能對其產(chǎn)生的測序數(shù)據(jù)進(jìn)行高校準(zhǔn)確的分析，助力不同平臺的數(shù)據(jù)挖掘。

再度升級---驗(yàn)證&檢出率最高的CASH驚艷現(xiàn)世

2017年4月6號，烈冰研發(fā)總監(jiān)宗杰博士率生物信息研發(fā)團(tuán)隊開發(fā)的“進(jìn)階級”可變剪接分析算法CASH（Comprehensive AS Hunting，網(wǎng)址：https://sourceforge.net/projects/cash-program/）以“CASH: a constructing comprehensive splice site method for detecting alternative splicing events”為題在線發(fā)表于權(quán)威生物信息類期刊Briefings in Bioinformatics（IF=5.134）。通過與Cuffdiff，MISO，DEXSeq和rMATS等已有算法進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，無論在有生物學(xué)重復(fù)還是無生物學(xué)重復(fù)樣本中，CASH都顯著提升了樣本之間差異可變剪接事件的檢測能力，尤其是新的可變剪接事件，驗(yàn)證準(zhǔn)確率高達(dá)70%！在針對不同測序深度數(shù)據(jù)的測試中，CASH始終表現(xiàn)出優(yōu)于其他算法的檢測率。即使是在低數(shù)據(jù)量下，CASH依舊力壓其他算法，始終維持著極高的敏感性及特異性。

這是繼ASD算法后，烈冰生物發(fā)表的第二篇可變剪接檢測算法類文章，創(chuàng)下業(yè)內(nèi)同類算法的又一里程碑，在創(chuàng)新型企業(yè)自主研發(fā)算法攻堅之路上再下一城！

CASH算法發(fā)表之后也引起了研究界的廣泛關(guān)注。中科院上海植物逆境中心主任朱健康院士于7月份發(fā)表在Nature Communications上的研究以模式植物擬南芥為研究材料，發(fā)現(xiàn)了一個在植物對外源脫落酸（ABA）脅迫的應(yīng)答中起關(guān)鍵作用的RNA剪接因子ROA1/RBM25， CASH算法在其中發(fā)揮了重要的作用[18]。朱健康院士的研究再次證明了對植物進(jìn)行可變剪接研究的重要性，也為CASH算法在植物可變剪接中的應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的支持。

看到我們自主研發(fā)的兩個算法得到這么多科研前輩的認(rèn)可，烈小冰受到巨大的鼓勵，并感到深深的自豪。我們一次又一次地用行動證明，研發(fā)實(shí)力就是烈冰的核心競爭力，烈冰一直在踏踏實(shí)實(shí)地為老師解決實(shí)際問題，并不斷超越自我，為科研的發(fā)展貢獻(xiàn)自己的一份力量。

此次烈冰自主研發(fā)的雙可變剪接算法ASD和CASH不僅在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，還在農(nóng)學(xué)領(lǐng)域?yàn)閺V大科研工作者的可變剪接研究提供了高效準(zhǔn)確的分析工具，實(shí)現(xiàn)了樣本間差異可變剪接的高檢出率和驗(yàn)證率，在可變剪接算法史上寫下輝煌的一筆。

烈冰在自己最擅長的領(lǐng)域匠心筑夢，憑借實(shí)力助力您的科學(xué)研究。

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參考文獻(xiàn)

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