2016年1月26日，中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所仇子龍研究組與該研究所蘇州非人靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在在權(quán)威學(xué)術(shù)雜志《Nature》上，標(biāo)題為《Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2》論文發(fā)表。報(bào)道了他們?cè)谏窠?jīng)生物學(xué)領(lǐng)域率先建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型——攜帶MECP2基因的食蟹猴，并且通過分子遺傳學(xué)與行為學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)MeCP2轉(zhuǎn)基因猴表現(xiàn)出類人類自閉癥的刻板行為與社交障礙等行為，并且這些特征可以穩(wěn)定遺傳給它的下一代。在CCTV《朝聞天下》節(jié)目中，對(duì)此項(xiàng)成果也對(duì)進(jìn)行了研究報(bào)道。

上海烈冰科技也非常榮幸地參與了這項(xiàng)卓越的研究工作，我們利用Life Technologies公司的ion torrent 系統(tǒng)中Ion Proton?進(jìn)行二代高通量測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，同時(shí)利用烈冰云計(jì)算對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘，為這項(xiàng)研究貢獻(xiàn)了綿薄之力，為了證明轉(zhuǎn)入的MECP2基因得到了正確的表達(dá)，研究者進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因猴和野生型猴大腦皮層組織的比較轉(zhuǎn)錄組工作。結(jié)果證明轉(zhuǎn)基因猴與野生型猴的大腦皮層在轉(zhuǎn)錄組水平上有明顯的差異，特別是代謝和大腦發(fā)育相關(guān)的基因呈現(xiàn)顯著不同的表達(dá)模式。這意味著轉(zhuǎn)入的MECP2基因得到了正確的表達(dá)，調(diào)控了下游其他基因的表達(dá)。

圖1 發(fā)表文章

圖2  RNA測(cè)序數(shù)據(jù)分析

自閉癥的首次臨床定義是在20世紀(jì)40年代由美國(guó)醫(yī)生Kanner提出的，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域認(rèn)為自閉癥（autism）是一類廣泛性的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，包括：瑞特綜合癥（Rett syndrome）、阿斯伯格綜合癥（Asperger syndrome）、童年瓦解性障礙等病癥。自閉癥為一種腦部因發(fā)育障礙所導(dǎo)致的疾病，其特征是情緒表達(dá)困難、社交互動(dòng)障礙、語言和非語言的溝通有問題，以及日常上常見的、表現(xiàn)出限制的行為與重復(fù)的動(dòng)作，明顯的特定興趣。不能進(jìn)行正常的語言表達(dá)和社交活動(dòng)，常做一些刻板和重復(fù)性的動(dòng)作和行為。自閉癥的病因仍然未知，很多研究人員懷疑自閉癥是由基因控制，再由環(huán)境因素觸發(fā)，在還沒有有效的治療方法。

自閉癥研究的一個(gè)重要障礙就是缺乏可以忠實(shí)地再現(xiàn)人類患者中的自閉癥癥狀的動(dòng)物模型。雖然已有小鼠自閉癥動(dòng)物模型，然而人類大腦與神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜程度遠(yuǎn)非嚙齒類可以比擬，在研究人類神經(jīng)與精神方面的疾病時(shí)，小鼠動(dòng)物模型往往顯得捉襟見肘。為了獲得更高級(jí)的動(dòng)物模型和更復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)來模擬人類復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)，仇子龍和孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)嘗試用非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物——食蟹猴，這種神經(jīng)系統(tǒng)與人類高度相似的獼猴，來構(gòu)建攜帶人類MECP2基因的模型。

研究使用慢病毒載體侵染方法，將人類自閉癥相關(guān)MECP2基因轉(zhuǎn)入食蟹猴的基因組中，成功構(gòu)建了攜帶人類自閉癥基因的轉(zhuǎn)基因猴模型。研究組還通過精巢異體移植的方法，成功得到了攜帶人類MECP2基因的第二代轉(zhuǎn)基因猴，通過動(dòng)物行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其在社交行為等方面也表現(xiàn)出了與親代相同的人類自閉癥特征。

研究組通過細(xì)致而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆肿由飳W(xué)與遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)證明了MECP2被成功轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)基因猴，且得到正確的表達(dá)，并用豐富而有說服力的動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證明了轉(zhuǎn)基因猴在刻板行為、社交行為等方面都表現(xiàn)出明顯的類似人類自閉癥癥狀。

這項(xiàng)工作在某種意義上可以算是自閉癥研究領(lǐng)域里程碑式的成就，為科學(xué)家深入研究自閉癥的機(jī)理進(jìn)而攻克自閉癥打開一扇大門。

圖3 病毒載體中外源轉(zhuǎn)基因片段研究

文章鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature16533.html